王翚生活在康熙年间，由于当时清朝政府调整了政策，采取了一些措施，因而使遭受前些时期战争破坏的农商工各业，逐渐得到恢复和发展，社会进入相对安定的局面。

    康熙皇帝玄烨为了进一步缓和满、汉民族之间的矛盾和统治阶级与人民之间的矛盾，笼络江南的士大夫阶级，于康熙二十三年至四十六年（1664一1707）的二十四年之间，先后到东南一带作了六次南巡，他从北京出发，由山东入江苏，涉江而南到苏州、南京、杭州，最远是渡过钱塘江，到了绍兴。康熙为了要把这个“南巡盛典”记录下来，就下令在全国范围内的平民百姓中间，征求并选拔绘画能手来绘制《南巡图》，在首次南巡的第三年，王翚得到御史宋骏业、老师王时敏第八个儿子宰相王和孙子户部左侍郎王原祁以及词人纳兰性德、刑部侍郎徐乾学等人的推荐，于60岁花甲之年带了学生杨晋，到北京担任侍诏，主持《南巡图》的集体绘制工作。

    《南巡图》在绘制前，先由王执笔画了草图12卷，呈玄烨过目。草因为纸本淡设色，内容与正本大致相仿，小有差异，尺寸比正本略小些。陈祖范《王耕烟先生墓表》记述王翚在绘画过程中的动作：“当绘《南巡图》也，天下高才妙手，成集都中，和墨濡毫，铺绢素，相顾缩，莫敢笔。惟觇侯王先生发口。先生曳草衣，占上座，瞪目凝神，良久，乃授以意匠”。全图构思设计和树石的绘制当出自主之手，人物、动物、屋宇等则由杨晋和其他画家合绘。12卷巨制的《康熙南巡图》，经过王、杨晋等众多画家的努力，历时三年才告完成。图成之后，玄烨看了非常满意，给予王翚很多的赏赐，还要给他官做，王翚婉言辞去，便和杨晋一起回到常熟。当他离京的时候，宫廷画家杨州禹之鼎作《石谷先生还山图》赠别，诗人王士祺等以诗题之。《康熙南巡图》现收藏于故宫博物院。